最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括3CLpro(英矽智能),A2a/A2b(上海海雁),AKT(恒瑞),JAK(海思科),EGFR(塔吉瑞/南京药石/齐鲁),cccDNA(明德),TGFβR1(杭州阿诺),CSF1R(和记黄埔),DNA-PK(明德/百裕/轩竹),GLP-1R(恒瑞)

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图1)

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图2)

第六届学生“飞翔奖-学术科技奖提名奖”

这次文章的C位要留给英矽智能 (Insilico Medicine)

2021 年 11 月 5 日,辉瑞披露了新冠口服抗病毒药物 PAXLOVID (PF-07321332+Ritonavir) 的 II/III 期临床试验中期数据,结果显示,患者的住院或死亡风险降低了 89%。PAXLOVID和瑞德西韦相比,更像是“人民的希望”。作用机制上有些差别,Remdesivir与Molnupiravir靶点都是RdRp,但机理不尽相同;PF-07321332的靶点则是蛋白酶Mpro(或称3CLpro)。【50% vs 89%,两款新冠口服药公布数据,卷起来了?】

英矽智能 (Insilico Medicine)最近公开了一篇作用于新冠病毒 3CL 蛋白酶的抑制剂专利(专利化合物数:172)。结构上看,英矽智能的分子和同靶点的PF-07321332差异较大。

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——机械电子工程专业2016级王涛

如下图所示,PF-07321332是根据3CL蛋白酶的天然肽底物结构优化而来,并且分子结构中的氰基作为“共价弹头”与蛋白的Cys145共价结合。【从感冒药到HCV药物,辉瑞新冠药物设计隐含的细节】

(上图左数第二位)

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(图片来源:GoDesign***)

英矽智能专利中披露了化合物INSCoV-601I(1)和3CL蛋白酶共晶的结合模式图;PF-07321332和3CL蛋白酶的结合模式图则发表在最新的science上【新冠小分子 -- 既生瑜, 又生亮】。

对比两者,我们可以发现:

①英矽智能分子中的氯乙酰基(下图橙色)和Cys145形成共价键,和PF-07321332中的氰基作用一致。

②英矽智能分子中的甲酰二氟环己胺(下图浅绿色)和PF-07321332中的环戊酰胺同样结合在P1位点,并且和Asn142形成氢键作用。

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“没关系,我帮你看看,有办法解决的。”当王涛看见学弟因为装置设计、机械结构等问题而愁眉不展时,她都会主动上前加油、鼓劲,对其宽慰。正如她刚进校时,老师也曾如此给她鼓励,让她有前进下去的动力。

③英矽智能分子中的苯环(下图蓝色)则占据P2位点,并且和His41形成π-π堆叠;这个作用是PF-07321332所没有的。

④从图上看,英矽智能分子中的异噻唑环好像没有占据P1口袋。

王涛是一名2016级工程学院机械电子工程专业的学生,在大学的三年以来,一直品学兼优,获得了四川省大学生A级证书、优秀学生一等奖学金多次、三好学生、优秀团员等称号。除学习之外,她不断加强自己的创新能力和课外实践能力,积极投身各类学科竞赛,先后获得第六届全国大学生工程训练综合能力竞赛特等奖(负责人,全国第4名)、全国大学生工程训练综合能力竞赛四川省一等奖2项、第八届全国大学生机械创新设计大赛四川省二等奖(负责人)、第四届四川省“互联网+”大学生创新创业大赛铜奖、第二届“嘉英荟·南充双创大赛”市总决赛“南充市十大双创新秀”、“创客南充”暨第三届“中国创翼”大赛南充赛区选拔赛第二名(负责人);申请专利9项(发明专利4项、实用新型专利5项),授权实用新型专利2项(均为学生第1发明人);发表论文2篇;完成校级开放性实验多项。

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图6)▲图为第八届全国大学生机械设计创新大赛参赛师生与专家合影

有梦想才有创造!三年来,王涛用辛勤和汗水诠释着一颗勇于实践,追求卓越的心。

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英矽智能的专利中提供详尽的药理和成药性数据;综合来看,INSCoV-614(1B)是最优的分子。INSCoV-614(1B)在新冠3CL蛋白酶的酶学测试中,IC50达到90nM;并且具有良好的体外肝微粒体稳定性和血浆稳定性,但是对CYP3A4/2D6有较强的抑制。

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INSCoV-614(1B)的PK性质方面,专利里的图太模糊,只能看个大概。生物利用度只有12%,口服的血浆暴露量不足以支持长时间维持在IC90以上。特别的是,肺部的血药浓度是血浆的1.5~4.7倍,更有利于新冠肺炎的治疗。

永不言弃  在实践中求取真知

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大一刚进校,她就怀着满腔热血报名参加了“全国大学生工程训练综合能力竞赛”,在专业知识欠缺、计算机制图能力差、参赛经验缺乏等一系列不利的条件下,她勇于主动面对挑战,不断坚定内心,永不放弃,主动学习,补齐短板。在短短三个月的时间里,她从对比赛的一无所知,到以优异的成绩获得了省级一等奖,中间可想她是付出了多少的艰辛与汗水。并且通过这次比赛,她从中体会到了知识付诸实践的乐趣、明白了团队协作精神的重要性,她坚信只要付出就会有回报!

总体上来说,英矽智能依靠他们的AI技术发现了全新结构的3CL蛋白酶抑制剂,具有较好的成药性,可能需要进一步的结构优化。这才是AI制药公司该有的全新化合物结构,而不是一眼看穿的MeToo分子。

Etrumadenant(AB928)是由Arcus Biosciences研发的双重A2a/A2b腺苷受体拮抗剂。目前正在进行多项临床试验,联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等,用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。

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这次获奖,就像一剂强心针,激励她再次全身心投入到了学科竞赛中。于是她以队长的角色报名参加了机械创新设计大赛,从确定命题到方案设计、从数据计算到产品制作,历经了十四个月。但在这次比赛,因答辩环节的演示问题,与一等奖失之交臂。这次失利,也让王涛陷入了自我怀疑和自责中。“是自己能力不够吗?还是女生搞科研真的不如男生吗?这样辛苦真的值得吗?”

失败并没有打倒这个小个子女生。梅花香自苦寒来,坚持下去吧,即使名次不好,即使天赋不够,只要努力过,不管结果如何,总归不负韶华。为了实现自我的价值,她怀揣梦想,坚定一颗勇争第一、永不服输的心,于是,她扬帆起航,为梦想再出发。

(图片来源:Arcus Biosciences Corporate Presentation)

上海海雁最近公开了A2a/A2b腺苷受体拮抗剂专利(专利化合物数:99),他们和AB928的结构区别就是嘧啶环上的氮原子挪了个位置。

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罗氏公司开发的Ipatasertib(GDC-0068)是一款靶向Pi3K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂,能够与AKT的三种亚型相结合。Ipatasertib已经开展了四个注册性三期临床试验,包括:乳腺癌(IPATunity130/150/170)和前列腺癌(IPATential150);目前IPATunity130/170临床试验已失败,IPATunity150仍在进行;IPATential150试验部分成功。阿斯利康开发的AKT抑制剂capivasertib(AZD5363)开展了三个三期临床试验。包括:乳腺癌(CAPItello-290/291)和前列腺癌(CAPItello-281),其临床结果将于明年公布【Akt抑制剂:罗氏ipatasertib屡遭失败,竞争对手阿斯利康开始担忧了】。

江苏恒瑞最近公开的专利显示,他们metoo GDC-0068的关键策略在于把中间的哌嗪环替换成桥环(专利化合物数:9)。恒瑞之前公开的AKT抑制剂专利,其化合物数也不多,只有12个分子【研发前沿|又见南京明德新药,又见环化策略】。

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海思科最近公开的JAK抑制剂专利(专利化合物数:16),其结构参照的是Theravance Biopharma在2018年公开的专利结构(下图)。结构差异非常小,原因在于Theravance的专利只保护了这一个具体分子。

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▲图为王涛与团队在国赛现场

作为一个工科女生,她跨专业学习财务管理、演讲等相关知识,不断提升自己的综合能力。先后参加了互联网+、“中国创翼”创业创新大赛、南充市“嘉英汇”双创活动等。在面对学科竞赛超负荷工作的同时,还要面对巨大的学习压力,她经常在参加项目答辩的同时还要准备考试。曾经在三天时间里,经历两场考试,两场项目答辩。但她却觉得特别充实,因为她总说:做自己喜欢的事,就是一种休息,所以也就不觉得累。

Theravance Biopharma的Pipeline很有意思,包含了多款JAK抑制剂:肠道靶向的Izencitinib(TD-1473),不可逆的JAK3抑制剂 TD-5202,治疗哮喘的吸入型JAK抑制剂以及皮肤外用的JAK抑制剂。推测Theravance Biopharma在2018年公开的专利即为皮肤外用的JAK抑制剂。【速递 | 2.5亿美元开发可局部使用的JAK抑制剂,辉瑞达成合作】

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没有比人更高的山,也没有比脚更长的路,要相信自己,既不害怕失败,也能淡然面对成功。

2019年6月,在天津举办的第六届全国大学生工程训练综合能力竞赛,她作为负责人带领团队以全国第四名的成绩获得了全国特等奖。

从无到有  建立一个开放创新的实验室

参加学科竞赛的同时,王涛还有一个更远大的理想,那就是建立一个开放共享的实验室,把全校志同道合的同学集中在一起,发挥团队的力量,让广大同学有施展才华的平台和氛围。

CHMFL-EGFR-202是中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组和刘静课题组合作研发的克服EGFR-T790M耐药突变的小分子激酶抑制剂(doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01907)。CHMFL-EGFR-202是根据BTK激酶抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)优化而来的。

经过一年的努力,在她极力倡导下,建立了南充校区第一个学生校级实验室:西南石油大学(南充)大学生科技创新实验室,作为实验室的主任。她每周会定时开会探讨实验室的发展、监管每个组长的教学任务,培训小扳手的Pro/E和CAXA课程,全心全意地为实验室的发展贡献出自己的全部精力。

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深圳塔吉瑞最新公开的EGFR抑制剂专利(专利化合物数:15)就是针对CHMFL-EGFR-202结构进行改造的。他们的改造思路呢,就是按照BTK抑制剂的改造思路,把结合铰链区的五并六元环进行各种骨架跃迁和开环尝试。只是不知道他们为啥要选择这个分子进行metoo。

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▲图为王涛在实验室探讨项目

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在她的带领下,科创室从10人发展到200多人的具有强大凝聚力的一个团体,还取得了多个四川省一等奖、2个国赛一等奖,申请专利若干,得到了校区的高度认可。并且在工作中她总给实验室的学弟学妹们提供帮助,当大家夸奖她厉害时,她总腼腆的微笑:“我并不优秀,因为学校为我们搭建了一个庞大的舞台,只要敢于表现自己,不怕吃苦,舞台中央的你,值得所有人为你喝彩。” 

脚踏实地  一步一个脚印书写理想

从入校新生到实验室主任,从“专业小白”到“竞赛大神”,王涛用自己的努力与坚持,一步步靠近自己的理想。在实验室,除了日常管理,王涛积极地参加各种科研项目,跟工程训练中心(南充)的老师们研制3D打印机,设计并制作打印机3台,目前正设计第3代五轴3D打印机。同时,她还完成了开放性实验4项、申请专利9项(发明专利4项、实用新型专利5项),授权实用新型专利2项(均为学生第1发明人);录用发表论文2篇。

2021年9月15日,武田制药宣布,美国FDA已批准mobocertinib(TAK788)用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。mobocertinib是首款也是目前唯一一款获批专门用于EGFR20号外显子插入突变阳性患者的药物。

2019年3月,CCTV10科教频道《我爱发明》栏目组联系上实验室,提出拍摄《草莓采摘器》的意愿。2019年4月,作为第一代项目负责人参与中央电视台科教频道《我爱发明》栏目对《草莓采摘器》专题拍摄,她把自己的创意展示给全国的观众。

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图18)▲图为我校师生与《我爱发明》栏目组合影

同所有怀揣梦想的人一样,她时刻在努力拼搏着,她想告诉大家:“不求顶天立地,但求无愧于心。即使现在还未获得成功,但是要努力,要忍耐,当一匹千里马,在荆棘遍地里也能勇往直前,对得起自己,不负韶华!”

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mobocertinib(TAK788)的结构和EGFR T790M抑制剂Osimertinib (AZD9291)相比只多了个甲酸异丙酯片段;南京药石最近公开了两篇metoo mobocertinib的专利(专利化合物数:37/48)。细胞活性测试表明,药石的化合物劣于TAK788,选择性优于TAK788。

·关于2020年春季学期本科生继续实施在线教学的通知

执行编辑:李冰睿

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图19)

责任编辑:陈月明

审核编委:刘宇航

来源:西南石油大学官网

布加替尼(Brigatinib)是最早发现的对EGFR Del19/T790M/C797S突变有效的分子,正大天晴依据Brigatinib结构改造得到了四代EGFR抑制剂TQB3804,目前正处于一期临床试验阶段。先声和贝达最近公开的专利,之前的文章都有讨论过。【研发前沿|先声、恒瑞、璎黎、明德新药公开最新专利】【研发前沿 | 发现一点新的变化】

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图20)

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图21)

今年9月,JMC上线了一篇AstraZeneca研究人员研发EGFR C797S抑制剂的文章(J. Med. Chem. 2021, 64, 18, 13704–13718)。这篇文章中证实了甲基吡唑的重要性:与无取代基相比,甲基吡唑在EGFR三突变(Ex19del/T790M/C797S)的酶活测试中,活性提高了20倍;在H1975细胞(L858R/T790M/C797S)的磷酸化试验中,活性提高了40倍。

齐鲁制药最近公开了两篇 EGFR C797S抑制剂专利(专利化合物数:249/139)。第一篇(0417)主要的变化在于用螺环替代TQB3804中的哌嗪哌啶部分,第二篇(8918)比较有意思,他们把吡唑和苯胺部分连接成三环。不过从体内药效结果来看,比第一篇要差一些。

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图22)

南京明德最近公开一篇用于治疗乙肝的cccDNA抑制剂的专利(专利化合物数:10),参考的是罗氏在2019年公开的专利,专利突破点在分子左侧的并环。有意思的是明德新药在羧酸的α位引入甲基,大大提高了化合物的代谢性质。

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图23)

Galunisertib (LY2157299)是礼来公司开发的TGFβR1(ALK5)抑制剂,开展了多项临床试验,但是在2017年被移出研发管线。LY3200882是礼来开发的下一代TGFβR1抑制剂,不过命运都是相同的,在礼来公司2019年四季报中显示,该分子已被踢出研发管线。医药魔方Info发表的文章表明,国内已有5家同靶点药物申报临床【奥赛康申报ALK 5抑制剂,国内第5家】。

杭州阿诺生物最新公开的专利(专利化合物数:21)metoo的是Galunisertib (LY2157299)。不过Galunisertib的化合物专利(CN1714090)在2019年11月因为“未缴年费专利权终止”。

2017年被踢出研发管线,2019年化合物专利无效,所以。。。我们还是看下一篇专利吧。

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图24)

Vimseltinib (DCC-3014) 是Deciphera Pharmaceuticals研发的CSF1R抑制剂,对相关的FLT3,KIT,PDGFRα,PDGFRß和VEGFR2等激酶具有高度的选择性。Vimseltinib (DCC-3014)正在开展治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的三期临床。另一个CSF1R抑制剂Turalio (pexidartinib)已经于2019年8月被FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤的治疗。

工程学院王涛:申请专利9项、发表论文2篇、曾以负责人身份受邀参加央视节目录制研发前沿 | 英矽智能的新冠小分子专利(图25)

(图片来源:Deciphera Pharmaceuticals Corporate Presentation)

CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素,除此之外,CSF1R介导的信号通路在单核吞噬细胞(尤其是巨噬细胞)的分化和生存方面也具有重要作用。在肿瘤微环境中的巨噬细胞能够通过抑制免疫反应,促进血管生成等途径促进肿瘤的生长。

和记黄埔医药最近公开了一篇CSF1R抑制剂专利(专利化