研发前沿:主要跟踪国内药企最新公开的小分子化合物专利,对其分析解读;仅举例代表性分子或最优分子,感兴趣的朋友可根据专利号自行查阅。

最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括RET(海正/晶泰),TRK(成都倍特),NLRP3(科伦),P2X3(豪森),ATX(恒瑞/海思科),CDK9(石药集团)

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【小D导读】

Selpercatinib (LOXO-292)是首个被FDA批准上市的RET抑制剂,获批的三个适应症分别为:RET基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌,RET突变的转移性甲状腺癌,放射性碘难治性的晚期或转移性RET融合阳性的甲状腺癌。RET基因突变较为罕见,约占1~2%的非小细胞肺癌患者和10~20%的乳头状甲状腺癌(PTC)患者(RET融合)以及60%的甲状腺髓样癌(MTC)患者(RET点突变);潜在市场容量有限。

海正最新公开的专利表明,其主要的改动在于把LOXO-292中的叔醇片段变为杂环基/杂芳基取代、哌嗪取代改为酰基;晶泰科技的改动同样在叔醇位置,变成了氨基取代,或者含桥环/螺环/并环的醚取代,或者吡唑取代等。仔细对比专利的权利要求,发现晶泰的部分化合物落入了海正的通式里(海正的专利优先权在前),包括了活性较好的氨基取代化合物(如下图的实施例29)。不过,虽然海正的专利在这个位置其保护范围覆盖了氨基,但是没有具体的实施实例,该项权利要求可能不会被授权,下面就要看晶泰专利人员的了。没去查其他RET权利的情况,可能还有“专利打架”的情况出现。(注:根据sipop/wipo检索,WO2021115457为晶泰科技的首篇化合物专利,如有疏漏,请告知并修改)

高铁工程中标单位因侵权高铁声屏障技术专利被判赔800万背后的小九九研发前沿|AI制药晶泰科技首个化合物专利公开,可是...(图1)

BAY 2731954(LOXO-195)是由Loxo Oncology/Bayer共同开发的第二代TRK抑制剂【药明康德:拜耳获得Loxo两款“不限癌种”抗癌新药全球研发权益】,拟解决第一代抑制剂larotrectinib使用后产生的耐药突变问题。国内药企在开发这个靶点的时候一般直接参照二代抑制剂结构进行设计,同时解决野生型和突变型的问题。从化学结构上看,成都倍特药业公开的TRK抑制剂仅仅是在正大天晴专利分子上增加了氟原子。

高铁工程中标单位因侵权高铁声屏障技术专利被判赔800万背后的小九九研发前沿|AI制药晶泰科技首个化合物专利公开,可是...(图2)

本案的原告旭普林工程股份公司的高铁声音屏障项目最初是由丁书苗的山西金汉德环保设备有限公司引入国内,进而几乎垄断市场。现在丁书苗的高铁帝国垮塌了,旭普林该站出来了。

1月5日,北京市第二中级人民法院在其官方微薄发布信息,公布了一期高铁声屏障技术专利纠纷案的宣判结果。信息显示,旭普林工程股份公司认为上海中驰集团有限公司制造、销售、许诺销售声屏障产品的行为未得到自己的授权,侵害了自己的发明专利权,要求其停止侵权并赔偿经济损失。法院一审判决,上海中驰公司停止侵害旭普林公司涉案发明专利权的涉案行为,赔偿800万元经济损失。

由于结构太过接近,仅仅增加一个氟原子。因此,在专利文本中,成都倍特的研究人员多次强调产生了“预料不到的技术效果/显著提高”。化合物的相关测试结果是否有显著的提高呢?有兴趣的朋友找来原文看看便知。

高铁工程中标单位因侵权高铁声屏障技术专利被判赔800万背后的小九九研发前沿|AI制药晶泰科技首个化合物专利公开,可是...(图3)

800万,看似赔偿数额不小,细究起来,又觉合理。我们都知道,高铁是一块大蛋糕,随便捡一块渣都能撑死一群人。而高铁屏障项目,该领域看似很小,但放在高铁这个大盘子里,再小又何妨。尤其是,在近阶段的高铁大跃进时代,一年要建七八千公里的铁路,其中很大一部分都是高铁,这么算来这块的利润可观。

为了了解涉案的高铁项目,IPRdaily查阅了相关资料。上海中驰集团有限公司官网显示,2010年12月,公司中标京沪高铁声屏障项目,项目产值3.1亿元。不只如此,上海中驰集团有限公司参与的重大声屏项目依次还包括:2009年8月,公司中标乌鲁木齐市城市高架隔音屏项目,项目产值2100万元;2011年5月,公司中标石武铁路声屏障项目,项目产值1.5亿元;2012年9月,公司中标宁波高等级公路建设指挥部象山港大桥及接线工程,穿山至好思房公路工程声屏障项目,负责项目全线范围内的声屏障的供货,施工安装及保修,项目产值约8000万元。

不光受赔偿数额吸引,更主要的是笔者对高铁比较敏感,过去的这两年因高铁而倒下的官员和企业的确不少,且个个体量巨大,轰动一时。那么他们是否有一定关联呢?

据IPRdaily查阅公开资料获悉,2007年山西金汉德环保设备有限公司引进德国旭普林工程股份公司的混凝土、透明材料、铝合金三大声屏障系统集成技术并加以改进。而金汉德是博宥集团旗下众多公司中的一家。对于不关注这个行业的人而言,这几个企业都好陌生。但是丁书苗想必人尽皆知,恰巧她就是博宥集团的老总。

巧合不只一处,笔者曾在网上看到过一篇相关***,据报道“京沪高铁两边的声屏障,经常发生倒塌到路面上影响通行的情况。”据业内人士称,曾经发生过原铁道部和北京铁路局的领导在京沪线上添乘视察时发生声屏障板子扑落造成列车停运的突发事件,有一次还特别严重,以至于差点发生安全事故。

不知险些酿事故的板子是否就是上海中驰集团有限公司所用的专利名称为“高速铁路金属声屏障单元板”的高速铁路声屏障技术。不管其和丁书苗是否有瓜葛,也不管其是不是险些酿事故,当然,笔者我从探究,但可以肯定的是只要法院认定侵权就得认赔。

BMS-986299是由Bristol-Myers Squibb开发的NLRP3拮抗剂,NLRP3途径对身体的先天免疫系统至关重要,它有助于识别细菌、病毒以及组织损伤或代谢紊乱的其他信号【NLRP3炎症小体及其抑制剂研究进展】。BMS-986299正在进行单用或与Nivolumab&Ipilimumab联用治疗实体瘤的一期临床试验(NCT03444753)。四川科伦博泰生物已公开多篇针对NLRP3靶点的化合物专利,在最新公开的这篇专利中,科伦博泰的研究人员把BMS-986299中的咪唑环打开,将三环骨架变成双环骨架。

旭普林在这个领域的领导地位显而易见,而国内从事这项业务的企业也不在少数,那么可以预见的结果就是此领域的诉讼将接连浮出水面。最初这个领域被丁书苗垄断、把持,现在丁书苗高铁帝国垮塌了,该领域的帐或许该清算一下了。

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上海中驰集团有限公司自称,一直致力于噪声控制,拥有多项国家专利,声屏障产品广泛应用于国家重点项目及大型市政工程,如:高铁、轨道交通、高速公路、城市高架等。至于日后他们是否还能顺利开展相关业务,并非笔者操心所及。反正高铁我日后还要坐,沿线居民也不能扰。

P2X3受体是嘌呤类受体家族中的一员,是非选择性的配体门控离子通道;研究表明,P2X3受体在神经病理性疼痛敏化及信号传递中发挥了重要作用【慢性咳嗽研发管线:P2X3拮抗剂来了】。Eliapixant (BAY 1817080)是由Bayer/Evotec开发的的P2X3拮抗剂,正在进行用于治疗子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等多种适应症的临床研究。江苏豪森药业已经公开了多篇P2X3拮抗剂的专利,在最新的这篇专利中,没有参考BAY 1817080的化学结构,而是参照Bayer专利WO2019081343中的分子,把线性的三环结构改造为L型的三环骨架。

小九九,笔者就扒拉到这,具体的法律分析交给法官。下面是北京市第二中级人民法院发布的信息全文:

认为上海中驰集团有限公司(以下简称上海中驰公司)制造、销售、许诺销售声屏障产品的行为未得到自己的授权,侵害了自己的发明专利权,旭普林工程股份公司(以下简称旭普林公司)将上海中驰公司告上法庭,要求其停止侵权并赔偿经济损失。我院一审判决,上海中驰公司停止侵害旭普林公司涉案发明专利权的涉案行为,赔偿800万元经济损失。

高铁工程中标单位因侵权高铁声屏障技术专利被判赔800万背后的小九九研发前沿|AI制药晶泰科技首个化合物专利公开,可是...(图5)

BBT-877是由Bridge Biotherapeutics 开发的ATX抑制剂,用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。在2018年8月的2nd IPF Summit上公开了BBT-877的临床前数据,跟同靶点的在研药物相比,具有成为best-in-class的潜质;在2019年1月,被FDA授予孤儿药资格认定。BBT-877是由 LegoChem Biosciences研究发现,具体结构暂未公开,Bridge Biotherapeutics公司获得了其全球开发的权益。最近先后公开了江苏恒瑞和四川海思科的ATX专利,都是以LegoChem的化合物为参照,优先权日仅间隔一个多月,估计都是看到被授予孤儿药资格后动手的。恒瑞的改动较大,增加了一个苯环成为双环骨架;海思科则成功找到了原研专利通式保护的“漏洞”,在二氢茚环上尝试了多种取代/并环。

2008年7月,旭普林股份公司向国家知识产权局申请了“特别是用于高速铁路的声屏障”发明专利,2013年1月,上述专利被授权公告,专利优先权日为2007年7月21日。随后,旭普林股份公司更名为旭普林公司,并向国家知识产权局进行了变更登记,现专利权人名称为旭普林公司。目前,该项专利权处于有效状态。

高铁工程中标单位因侵权高铁声屏障技术专利被判赔800万背后的小九九研发前沿|AI制药晶泰科技首个化合物专利公开,可是...(图6)

AZ5576是具有高选择性的CDK9抑制剂,但是溶解度低,无法进行静脉给药,AstraZeneca的研究人员进一步优化得到AZD4573.【新药研发:阿斯利康临床I期高选择性CDK9抑制剂AZD4573的发现】

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旭普林公司起诉称,公司从上海中驰公司的官方网站上得知,其是在中国境内制造、销售声屏障产品的企业。上海中驰公司在其官方网站上宣传推广用于高速铁路的声屏障产品,并曾投标参与某公司招标的京沪高速铁路工程声屏障建设项目。其后,上海中驰公司中标并负责为京沪高速铁路部分地段制造、提供声屏障产品。经过对比分析,该声屏障产品落入了旭普林公司涉案专利权的保护范围,上海中驰公司制造、销售、许诺销售上述声屏障产品的行为未得到旭普林公司的授权,侵害了公司的发明专利权,故诉至法院,请求判令上海中驰公司停止制造、销售、许诺销售被控侵权产品,赔偿1255万余元经济损失。

上海中驰公司答辩称,自己所用的高速铁路声屏障技术是基于铁道第三勘察设计院集团有限公司(以下简称铁三院)研制并申请的实用新型专利,该专利名称为“高速铁路金属声屏障单元板”,自己将源自铁三院的技术应用到京沪高速铁路等国家重大工程建设中,并未使用旭普林公司的涉案发明专利;根据我国专利法规定,高速铁路金属插板式声屏障技术是一种通用技术,性质属于实用新型专利,旭普林公司所申请的发明专利属于性质错误,必要时自己会申请撤销该专利;经比对,被控侵权产品没有落入旭普林公司专利权保护范围,自己所用图纸均来自铁三院;自己中标的京沪高速铁路工程声屏障建设项目并未盈利。综上,自己没有侵害旭普林公司涉案发明专利权,请求法院驳回旭普林公司的诉讼请求。

(图片来源:J. Med. Chem.)

石药集团中奇制药最新公开的CDK9抑制剂专利表明,他们没有选择成药性更优的AZD4573为分子设计的阳性化合物,而是选择了AZ5576。研究人员在AZ5576(Example33)的吡啶间位取代了氟原子或氯原子,从而突破了原研专利。石药集团的CDK9抑制剂SYHX1903最近获批临床试验批件【石药集团CDK9抑制剂、Claudin 18.2分别在中国、美国获批临床】,推测该临床化合物来源于最新的这篇专利。

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我院经审理认为,旭普林公司对“特别是用于高速铁路的声屏障”发明专利享有的专利权应受到专利法的保护,任何单位或者个人未经专利权人许可,都不得实施其专利,即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品,或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。

旭普林公司以涉案专利“权利要求1”作为本案主张权利的依据。“权利要求1”的内容是指特别是用于高速铁路的声屏障,其必要技术特征可划分为14项。法院将被控侵权产品的技术特征与涉案专利“权利要求1”进行详细对比,确认被控侵权产品具有“权利要求1”所述全部必要技术特征,落入旭普林公司的涉案专利权保护范围。上海中驰公司认可被控侵权产品是由其制造和销售,且 “高速铁路金属声屏障单元板”实用新型专利权的申请时间晚于旭普林公司涉案发明专利权的优先权日,即使上海中驰公司以该实用新型专利权为基础提出现有技术抗辩,该主张也不能成立。故上海中驰公司与案外人铁三院有无合作,被控侵权产品是否使用案外人铁三院的专利以及是否取得过相关部门的认证等情节,均不影响本案侵权判定的成立。

旭普林公司的涉案专利权属于授权状态的有效专利,应当受到法律保护。上海中驰公司制造、销售和许诺销售侵权产品的行为构成了对旭普林公司涉案专利权的侵害,应就此承担停止侵权和赔偿损失的民事责任。据此,作出上述判决。

作者:IPRdaily Rex

编辑:IPRdaily 赵珍

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